Wodór cząsteczkowy (tj gaz H 2 ) ze względu na ostatnio zgłoszone potencjalne znaczne korzyści terapeutyczne [1] , zyskuje znaczną uwagę wśród badaczy akademickich jak i lekarzy na całym świecie. Jedna z pierwszych publikacji na temat wodoru jako gazu medycznego została opublikowana w 1975 r. przez Dole i współpracowników z Baylor University i Texas A&M [2]. Donieśli w czasopiśmie Science, że hiperbaryczna (8 atm) terapia wodorowa była skuteczna w zmniejszaniu guzów czerniaka u myszy. Jednak zainteresowanie wodoroterapią rozpoczęło się dopiero po 2007 r., Kiedy wykazano, że podawanie gazowego wodoru przez inhalację (na poziomach poniżej granicy palności 4,6%) lub picie wodnego roztworu zawierającego rozpuszczony wodór może również wywierać działanie terapeutyczne i odnosić pozytywne skutki biologiczne [3]. Odkrycia te sugerują, że wodór ma bezpośrednie zastosowanie medyczne i kliniczne [4].
W 2007 r. Zespół dr Ohty doniósł w Nature Medicine [3], że wdychanie 2-4% wodoru gazowego znacznie zmniejszyło objętość zawału mózgu w szczurzym modelu niedokrwienno-reperfuzyjnego uszkodzenia wywołanego przez niedrożność środkowej tętnicy mózgowej. Wodór był bardziej skuteczny niż edarawon, zatwierdzony lek kliniczny do leczenia zawału mózgu, ale bez efektów toksycznych. Autorzy wykazali ponadto, że rozpuszczony wodór w pożywkach hodowanych komórek, w biologicznie odpowiednich stężeniach, zmniejsza poziom toksycznych rodników hydroksylowych (* OH), ale nie reaguje z innymi fizjologicznie ważnymi reaktywnymi formami tlenu (np. Nadtlenkiem, tlenkiem azotu, wodorem nadtlenek).
Te biomedyczne badania nad wodorem są wciąż w powijakach i obejmują jedynie około 1000 artykułów i 1600 badaczy, ale te publikacje i badacze sugerują, że wodór ma potencjał terapeutyczny w ponad 170 różnych modelach chorób ludzi i zwierząt, a właściwie w każdym narządzie ludzkiego ciała [ 5]. Wydaje się, że wodór zapewnia te korzyści poprzez modulowanie transdukcji sygnału, fosforylację białek i ekspresję genów (patrz punkt Farmakodynamika) [4].
Idea terapeutycznych cząsteczek gazowych nie jest nową koncepcją. Na
przykład tlenek węgla (CO), siarkowodór (H 2 S) i
oczywiście tlenek azotu (NO *), który początkowo był wyśmiewany przez
sceptyków, ale później został nagrodzony nagrodą Nobla, wszystkie są biologicznie
czynnymi gazami [6 ]. Jednakże nadal może być trudne, aby sądzić, że
H 2 może wywierać biologiczny skutek, ponieważ w
przeciwieństwie do innych gazów, wodór jest to silnie dyfuzyjny gaz obojętny, a
więc być może posiada specyficzne miejsca wiązania lub oddziałuje ze
swoistością na konkretny receptor [7].
Z ewolucyjnego punktu widzenia jest oczywistym, że wodór wywiera działanie
biologiczne [8]. Oprócz roli w powstawaniu wszechświata wodór był również
zaangażowany w genezę życia i odgrywał aktywną rolę w ewolucji eukariontów
[9]. W ciągu milionów lat ewolucji rośliny i zwierzęta rozwinęły wzajemne
relacje z bakteriami wytwarzającymi wodór, co prowadzi do podstawowych poziomów
wodoru cząsteczkowego w układach eukariotycznych. Ta stała ekspozycja na
wodór cząsteczkowy mogła zachować pierwotne cele wodoru, co może być
ekstrapolowane przez genetyczne pozostałości enzymów wodorazowych u wyższych
eukariontów. Alternatywnie, ale nie wyłącznie, eukarionty mogły rozwinąć
wrażliwość na wodór molekularny w ciągu milionów lat ewolucji [7, 10].
SPOSÓB PODANIA
Wodór cząsteczkowy można podawać przez inhalację
[11], spożycie rozpuszczonych roztworów bogatych w wodór (np. wody, napojów
smakowych itp.) [12], bogatego w wodór roztworu do hemodializy [13], dożylnego
wstrzyknięcia bogatego w wodór sól fizjologiczną [14], miejscowe podawanie
mediów bogatych w wodór (np. kąpiel, prysznic i kremy) [15], leczenie
hiperbaryczne [2], spożycie materiału wytwarzającego wodór po reakcji z kwasem
żołądkowym [15], spożycie strawnych węglowodanów jako prebiotyk dla bakterii
jelitowych wytwarzających wodór [16], wdmuchiwanie doodbytnicze [17] i inne
metody. [15]
FARMAKOKINETYKA
Unikalne właściwości fizykochemiczne wodoru – hydrofobowość, neutralność,
wielkość, masa itp. Zapewniają mu doskonałe właściwości dystrybucyjne,
pozwalając na szybką penetrację biomembran (np. Błony komórkowe, barierę
krew-mózg, barierę łożyskową i jądra) i dotarcie do przedziałów subkomórkowych
(np. Mitochondriów, jądro itp.), gdzie może wywierać działanie terapeutyczne
[15].
Chociaż różne japońskie kliniki medyczne stosują dożylnie zastrzyk soli
fizjologicznej bogatej w wodór, najczęstszymi metodami są inhalacje i picie
wody bogatej w wodór. Farmakokinetyka każdej metody jest nadal badana, ale
zależy od dawki, drogi i czasu.
Artykuł opublikowany w Nature’s Scientific Reports [18]
porównał wdychanie, wstrzyknięcie i picie z różnymi stężeniami wodoru i znalazł
pomocne spostrzeżenia do użytku klinicznego. Na podstawie tego i różnych
badań krótko podsumowujemy farmakokinetykę inhalacji i picia.
WDYCHANIE WODORU
W przypadku inhalacji powszechna jest 2-4% mieszanina wodoru z gazem, ponieważ jest poniżej poziomu palności; Jednak w niektórych badaniach użyto 66,7% H 2 i 33,3% O 2 , który jest nietoksyczny i skuteczny, ale łatwopalny. Wdychanie wodoru osiąga szczytowy poziom w osoczu (tj. równowagę opartą na prawie Henry’ego) po około 30 minutach, a po zaprzestaniu inhalacji powrót do linii podstawowej następuje po około 60 minutach.
PICIE ROZPUSZCZONEGO WODORU
Stężenie,
rozpuszczalność wodoru w wodzie w normalnych warunkach
temperatury i ciśnienia otoczenia (SATP) wynosi 0,8 mm lub 1,6 ppm (1,6 mg / l). Dla
porównania, konwencjonalnie w wodzie (np w wodzie z kranu, przesączonej lub
butelkowanej, itp) zawiera mniej niż 0.0000002 ppm H 2 ,
co jest znacznie poniżej poziomu terapeutycznego.
Stężenie 1,6 ppm można łatwo osiągnąć wieloma metodami , takimi jak zwykłe
nasączanie gazowego wodoru do wody. Ze względu na niską masę molową wodoru
cząsteczkowego (tj 2,02 g / mol H 2 w porównaniu z
176,12 g / mol, witamina C), nie ma więcej cząsteczek wodoru w 1,6 mg dawki
H 2 , niż jest witaminy C w 100 mg dawka czystej
witaminy C (czyli 1,6 mg H 2 ma 0,8 milimola H 2 vs.
100 mg witaminy C ma 0,57 milimola witaminy C).
Okres półtrwania wody bogatej w wodór jest krótszy niż w przypadku innych napojów gazowych (np. Wody gazowanej lub dotlenionej), ale poziomy terapeutyczne mogą utrzymywać się przez wystarczająco długi czas, aby ułatwić jego spożycie. Spożycie wody bogatej w wodór powoduje szczytowy wzrost stężenia w osoczu i oddechu w ciągu 5-15 minut w sposób zależny od dawki. Wzrost ilości wodoru w wydychanym powietrzu wskazuje, że wodór dyfunduje przez warstwę podśluzówkową i wchodzi do krążenia ogólnoustrojowego, gdzie zostaje wydalony z płuc. Ten wzrost stężenia krwi i oddechu powraca do wartości wyjściowej po 45-90 minutach, w zależności od przyjętej dawki.
FARMAKODYNAMIKA
Chociaż znaczna liczba badań nad komórkami, tkankami, zwierzętami, ludźmi, a nawet roślinami potwierdziła działanie wodoru w układach biologicznych, to dokładne mechanizmy molekularne i podstawowe cele pozostają nieuchwytne [19].
EFEKT – ANTYOKSYDANT
Początkowo sugerowano, że korzystny wpływ wodoru wynikał z przeciwutleniacza, ponieważ wodór selektywnie neutralizował cytotoksyczne rodniki hydroksylowe [3] in vitro. Jednak, chociaż H2 redukuje wolne rodniki * OH [20], jak pokazano w różnych układach [3, 21, 22], może nie wystąpić poprzez bezpośrednie wychwytywanie, a także nie może w pełni wyjaśnić wszystkich zalet wodoru [23]. Na przykład w podwójnie ślepej próbie w badaniu kontrolowanym placebo w reumatoidalnym zapaleniu stawów [24], wodór miał resztkowy efekt, który kontynuował poprawę objawów choroby przez cztery tygodnie po zakończeniu podawania wodoru [24]. Wiele badań nad komórkami pokazuje również, że wstępne traktowanie wodorem ma znaczące korzystne skutki, nawet gdy atak (np. Toksyna, promieniowanie, obrażenia itp.) Jest podawany długo po tym, jak cały wodór zniknie z układu [25–27]. Do tego,7 M -1 s -1 ) [20], a stężenie wodoru na poziomie komórkowym jest dość niska (stężenie mikromolowe), co sprawia, że jest mało prawdopodobne, że H 2 może skutecznie współzawodniczyć z licznymi innymi celami nukleofilowego z komórek [ 28]. Wreszcie, jeśli mechanizm był przede wszystkim związany z wychwytywaniem rodników hydroksylowych, to powinniśmy zobaczyć większy efekt inhalacji w porównaniu z piciem, ale nie zawsze tak jest [29, 30]. Krótko mówiąc, uważamy za niedokładne lub przynajmniej niepełne twierdzenie, że korzyści płynące z wodoru wynikają z jego bezpośredniego działania jako silnego przeciwutleniacza. Rzeczywiście, wodór jest selektywny, ponieważ jest bardzo słabym przeciwutleniaczem, a zatem nie neutralizuje ważnego ROSlub zaburzać ważne biologiczne cząsteczki sygnalizacyjne. Niemniej jednak badanie znacznika metabolicznego [31] z użyciem gazu deuterowego wykazało, że w warunkach fizjologicznych gaz deuterowy ulega utlenieniu, a szybkość utleniania wodoru wzrasta wraz ze wzrostem stresu oksydacyjnego [32], ale mechanizm fizykochemiczny może nadal nie może być bezpośrednim zmiataniem rodników [31]. Jednak nie wszystkie badania pokazują, że wodór utleniany jest za pomocą tkanek ssaków [33], a także doniesienia, że gaz deuter nie wywierają efekt terapeutyczny w modelu badanego podczas 1H nie (dane niepublikowane).
ŚCIEŻKA NRF2
W przeciwieństwie do konwencjonalnych przeciwutleniaczy [34] wodór ma zdolność zmniejszania nadmiernego stresu oksydacyjnego [23], ale tylko w warunkach, w których komórka doświadcza nienormalnie wysokiego poziomu stresu oksydacyjnego, który byłby szkodliwy, a nie hormonalny.
Jednym z mechanizmów wykorzystywanych przez wodór do ochrony przed uszkodzeniem oksydacyjnym jest aktywacja układu Nrf2-Keap1, a następnie indukcja szlaku elementu odpowiedzi antyoksydacyjnej (ARE), co prowadzi do produkcji różnych białek cytoprotekcyjnych, takich jak glutation, katalaza, dysmutaza ponadtlenkowa, peroksydaza glutationowa, oksydaza hem-1 itp. [5, 35, 36]. W niektórych modelach chorobowych korzyści wodoru są negowane przez zastosowanie nokautów genów Nrf2 [37, 38], wyciszanie genetyczne Nrf2 za pomocą iRNA [39] lub farmakologiczne blokowanie szlaku Nrf2 [40, 41]. Co ważne, wodór aktywuje szlak Nrf2 tylko wtedy, gdy dochodzi do napadu (np. Toksyny, obrażeń itp.) [40], w przeciwieństwie do stałego działania jako promotor, który może być szkodliwy [42, 43]. Metoda aktywacji wodoru przez szlak Nrf2 pozostaje niejasna [5].
MODULACJA KOMÓREK
Oprócz potencjalnego wychwytywania rodników hydroksylowych i / lub aktywacji szlaku Nrf2, wodór może złagodzić stres oksydacyjny poprzez działanie modulujące komórki [5] i zmniejszyć powstawanie wolnych rodników [44], np. Zmniejszając regulację układu oksydazy NADPH [45] . Różne działanie wodoru modulujące komórki są odpowiedzialne za pośredniczenie w przeciwzapalnym, przeciwalergicznym i przeciw otyłości działaniu wodoru. Wykazano, że wodór obniża poziom cytokin prozapalnych (np. IL-1, IL-6, IL-8 itp.) [46], tłumi aktywację TNF-a [24], NF-aB [47], NFAT [30, 48], NLRP3 [49, 50], HMGB1 [51] i inne mediatory zapalne [5]. Ponadto wodór ma korzystny wpływ na otyłość i metabolizm, zwiększając ekspresję FGF21 [52], PGC-1a [53], PPARa [53] i innych. [54]. Dodatkowe 2 nd cząsteczki przekaźnikowe lub czynniki transkrypcyjne, na które wpływa wodór, obejmują grelinę [55], JNK-1 [45], ERK1 / 2 [56], PKC [57], GSK [58], TXNIP [49], STAT3 [59], ASK1 [ 60], MEK [61], SIRT1 [62] i wiele innych. Ponad 200 biomolekuł jest zmienianych przez podawanie wodoru, w tym ponad 1000 ekspresji genów.
Jednak główne cele i główne organy regulacyjne odpowiedzialne za te zmiany są wciąż nieuchwytne [46]. Istnieje wiele systemów sprzężenia zwrotnego i pętli, które należy wziąć pod uwagę, co utrudnia ustalenie, czy wykrywamy przyczynę lub skutek podawania wodoru.
Dokładny mechanizm modulacji wodoru przez transdukcję sygnału, ekspresję genów i fosforylację białek jest nadal badany [5]. Niedawna publikacja [63] w raportach naukowych dostarcza dobrych dowodów sugerujących, że jednym z mechanizmów, dzięki którym wodór osiąga różne efekty modulowania komórek, jest modyfikacja peroksydacji lipidów w błonie komórkowej. W hodowanych komórkach, w biologicznie odpowiednich stężeniach, wodór tłumił zależną od reakcji rodnikowej peroksydację i odzyskiwał ekspresję genów indukowaną przez Ca2 + , jak określono za pomocą kompleksowej analizy mikromacierzy (patrz ryc. 6) [63].
NAUKOWE NAZWANIE WODORU
Chociaż podstawowe cele lub dokładne biochemiczne mechanizmy wodoru wciąż nie są w pełni zrozumiałe, efekt terapeutyczny w komórkach, tkankach, zwierzętach, ludziach, a nawet roślinach [64] jest powszechnie akceptowany ze względu na ponad 500 artykułów recenzowanych i 1600 naukowcy na temat medycznych skutków wodoru. Jakość publikacji poprawia się również przy średnim współczynniku oddziaływania (IF) czasopism publikujących wodór na poziomie około 3. Poniższa tabela pokazuje kilka badań opublikowanych w wyższych czasopismach IF, które wynoszą od sześciu do 27.
WODÓR I NATYCHMIASTOWE ZASTOSOWANIA MEDYCZNE
Wodór jako gaz medyczny rośnie również, ponieważ ma natychmiastowe zastosowania medyczne, aby pomóc w wielu obecnych kryzysach zdrowotnych [65, 66]. Dixon i koledzy z Loma-Linda University poinformowali, że wodór może pomóc w walce z największymi śmiertelnymi chorobami powodującymi choroby 8/10, wymienionymi przez Centers of Disease Control [67]. Dr. Banks, z VA / U w Waszyngtonie, podał, że spożycie wody bogatej w wodór chroni przed zmianami neurodegeneracyjnymi wywołanymi urazowym uszkodzeniem mózgu u myszy [68]. Ich wyniki pokazują, że podawanie wodoru zmniejszyło obrzęk mózgu, zablokowało patologiczną ekspresję tau i utrzymało poziomy ATP. To i inne badania mają głęboki wpływ na zdarzenia, w których uszkodzenie mózgu (np. Wstrząs mózgu, przewlekła pourazowa encefalopatia itp.) Jest częstym zjawiskiem [69]. Chociaż wiele osób zgłasza dramatyczne skutki terapii wodorowej, od szybkiego łagodzenia bólu i stanów zapalnych po normalizację poziomu glukozy i cholesterolu, inne osoby mogą nie zauważyć żadnych bezpośrednich lub obserwowalnych korzyści. Wodór nie jest uważany za silny lek, a jak wspomniano, pomaga jedynie przywrócić komórkę / narząd do homeostazy bez powodowania poważnych zaburzeń. efekt placebo lub inne rzeczy , chociaż niektórzy badacze zauważyli, że niektórzy ludzie są bardziej wrażliwi na wodór i doświadczają większych efektów. Aby odpowiedzieć na te pytania, potrzeba więcej badań na ludziach.
BADANIA
Chociaż badania nad wodorem wyglądają obiecująco w modelach komórkowych lub zwierzęcych, potrzeba więcej długoterminowych badań klinicznych, aby potwierdzić jego skuteczność u ludzi [70]. Istnieje tylko 40 badań na ludziach; niewielu jest badanych w podwójnie ślepej próbie, randomizowanym, kontrolowanym placebo.
Kilka z tych badań klinicznych sugeruje, że spożycie wody bogatej w wodór było korzystne dla zespołu metabolicznego [71], cukrzycy [72] i hiperlipidemii [73, 74]. W innym, rocznym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo zasugerowano, że woda bogata w wodór jest korzystna w chorobie Parkinsona [75], podczas gdy inne badania kliniczne sugerują znaczące korzyści w reumatoidalnym zapaleniu stawów [24, 76], dysfunkcji mitochondriów [77], sprawności fizycznej [78 ], czasie powrotu do zdrowia [79], gojeniu się ran [80-82],
Przeprowadzono dodatkowe 15 badań na ludziach z obiecującymi wynikami, które są w trakcie przygotowywania i publikacji manuskryptu w procesie recenzowania. Potrzebne są dalsze badania na ludziach w celu ustalenia właściwej dawki, terminu, sposobu podawania i dla których chorób oraz potencjalnie genotypów wodór jest najbardziej skuteczny [7]. Wodór jest jeszcze w powijakach i potrzeba więcej danych, zanim będziemy mogli twierdzić naukowo, jakie są rzeczywiste korzyści, ale wstępne dane są intrygujące. Badania nad modelami chorób, mechanizmami działania i badaniami klinicznymi są szczególnie istotne, ponieważ wysoki profil bezpieczeństwa wodoru cząsteczkowego czyni go najlepszym wyborem [89].
BEZPIECZEŃSTWO
Wodór jest naturalnie wytwarzany przez florę jelitową po trawieniu włókien [90]. Badanie z University of Florida i Forsythe Institute of Boston, Massachusetts potwierdziło, że wodór wytwarzany przez bakterie wywierał działanie terapeutyczne [91]. Okazało się, że regenerację mikroflory jelitowej z H 2 produkującego E. coli, lecz nie oznacza H, 2 -deficient mutanta E. coli, chroni przed Concanvalin indukowaną wątroby. Inne badania pokazują również, że wodór wytwarzany przez bakterie po podaniu akarbozy ma działanie terapeutyczne [92]. Być może to pomaga wyjaśnić, dlaczego duże badanie kliniczne z Journal of American Medical Association (JAMA) stwierdzono znaczne zmniejszenie zdarzeń sercowo-naczyniowych u osób przyjmujących lek akarbozowy wytwarzający wodór [92, 93]. Badania te nie tylko sugerują terapeutyczne działanie wodoru molekularnego, ale także wykazują jego wysoki profil bezpieczeństwa. Wodór jest bardzo naturalny dla naszego organizmu, ponieważ jesteśmy na niego narażeni codziennie w wyniku normalnego metabolizmu bakteryjnego [1]. Ponadto wodór jest również stosowany w nurkowaniu głębinowym od lat 40. XX wieku, aby zapobiec chorobie dekompresyjnej [94, 95]. Setki badań na ludziach dotyczących nurkowania w głębinach morskich wykazały, że wdychanie wodoru, o rzędy wielkości większe niż potrzebne do zastosowania terapeutycznego, jest dobrze tolerowane przez organizm bez chronicznego działania toksycznego [96]. Jednak u niektórych osób stwierdzono, że wodór może powodować luźne stolce [97], a w rzadkich przypadkach z cukrzycą hipoglikemię [77], który jest kontrolowany przez zmniejszenie poziomu podawanej insuliny. Setki badań nad wodorem z produkcji bakterii, nurkowania w głębinach morskich i ostatnich zastosowań medycznych nie ujawniły żadnych bezpośrednich szkodliwych skutków ubocznych podawania wodoru na biologicznie terapeutycznych poziomach. Taki wysoki profil bezpieczeństwa można uznać za paradoksalny, ponieważ środki chemioterapeutyczne, które wywierają działanie biologiczne, powinny mieć zarówno korzystne, jak i szkodliwe działanie w zależności od dawki, czasu, lokalizacji, czasu trwania itp. Jednak takie szkodliwe działania nie zostały jeszcze zgłoszone w przypadku wodoru. Być może jednak szkodliwe skutki są tak przemijające i łagodne, że są maskowane przez korzystne efekty, a nawet są tym, co pośredniczy w korzystnych skutkach poprzez ścieżki hormonalne.
PRZYSZŁE KIERUNKI
Cel Molecular Hydrogen Institute ( MHI) ma pomóc w rozwoju badań, edukacji i świadomości wodoru jako leczniczego gazu medycznego. Rzadko zdarza się znaleźć leczenie, które ma zarówno wysoki potencjał terapeutyczny, jak i wysoki profil bezpieczeństwa; wydaje się, że wodór pasuje do tej kombinacji [23]. Niektórzy badacze zainteresowali się wodorem z powodu jego nieprzewidzianej zdolności do wywierania efektu biologicznego; zdając sobie sprawę, że wodór jest zarówno bezpieczny, jak i skuteczny, powstaje moralny obowiązek rozwijania badań, edukacji i świadomości wodoru jako gazu medycznego. Zapraszamy innych badaczy biomedycznych do przyłączenia się do nas w wyjaśnianiu mechanizmów molekularnych wodoru in vitro oraz do przeprowadzenia dobrze kontrolowanych badań klinicznych nad wodorem w celu zrozumienia najlepszej dawki, czasu, genotypu i metody podawania wodoru. Dzięki zaledwie kilkuset recenzowanym artykułom i kilku tysiącom badaczy biomedycznych badania nad wodorem są wciąż w powijakach. Jednak wstępne badania sugerują, że wodór cząsteczkowy jest czymś, co należy zbadać, zbadać i wyjaśnić pod kątem potencjalnych korzyści z zapobiegania chorobom i leczenia.
Źródło: http://www.molecularhydrogeninstitute.com/hydrogen-an-emerging-medical-gas